17 грудня 1900 року 35-річний доктор теології і доктор філософії Андрей Шептицький був номінований Папою Левом XIII митрополитом Галицьким, архієпископом Львівським і єпископом Кам'янець-Подільським. Окрім духовного служіння, посада вимагала активної громадської діяльності: він був депутатом галицького крайового сейму та австрійського сенату, у 1905 році його зусиллями і коштом запрацював Львівський церковний музей, згодом перетворений на національний, 22 січня 1906 року він очолив делегацію до Франца-Йосифа І, яка вимагала рівних прав для українців Галичини, реформував богословську освіту, підтримував українські приватні школи та культурно-просвітницькі товариства, мистецтво, а 1914 року за ініціативи Шептицького у Львові був створений український університет.

Відомий своїми екуменічними ідеями, Андрей Шептицький прагнув створення єдиної української церкви під егідою Риму, що була б юридично і організаційно самостійною. Як митрополит він двічі відвідував Російську імперію, у березні 1912 року у Києві відслуживши українською в пам'ять Тараса Шевченка панахиду.

Після російської окупації в ході Першої світової війни Галичини за прихильність до Габсбурзької монархії Шептицький 19 вересня 1914 року був заарештований, перебував на засланні у Новгороді, Курську, Суздалі та Ярославлі, де попри все продовжив свою екуменічну діяльність. Звільнений невдовзі після Лютневої революції, він 29-31 травня 1917 року зібрав у Петрограді собор Російської греко-католицької церкви, екзархом якої призначив ієромонаха Леоніда Федорова.

У вересні 1917 року Андрей Шептицький повернувся до Львова, де активно включився в політичне життя, став членом Української Національної Ради, разом з єпископатом підтримавши проголошення Західно-Української Народної Республіки. У вересні 1923 року після повернення з апостольського візиту до країн Північної і Південної Америки та Європи був взятий під арешт польською владою, звільнитись з якого вдалось в січні 1924 року лише завдяки особистому втручанню папи Пія ХІ.

У 1925 році Андрей Шептицький був обраний дійсним членом Наукового товариства імені Шевченка, у 1928-у за його ініціативою у Львові було засновано Львівську греко-католицьку богословську академію.

У 1930 році Шептицький категорично засудив польську політику з «пацифікації» українців Галичини, у 1933-у — Голодомор в Україні, організувавши збір харчів для голодуючих селян, які не були пропущені через кордон через протидію радянської влади.

Шептицький був послідовним державником, але виступав проти терористичної діяльності ОУН: 1932 році він написав «Слово до української молоді», а у 1934 році — послання «З нагоди вбивства блаженної пам'яті директора І. Бабія», засудивши політичний терор у всіх його проявах. У 1936 році він виступив з посланням «Пересторога перед небезпекою комунізму», в якому засудив дії радянської влади в Україні, у 1938 році митрополит Андрей вітав створення Карпатської України.

Приєднання західно-українських земель до СРСР обернулось тотальним нищенням української церкви. За цих умов, Шептицький з благословення папи Пія ХІІ 22 грудня 1939 року висвятив архієпископа Йосифа Сліпого на коад'ютора з правом наслідування, підготувавши таким чином собі заміну на випадок арешту чи смерті.

Німецько-радянська війна 1941-1945 року відкрила нову, останню, сторінку в біографії митрополита. Він радо вітав Акт відновлення української державності 30 червня 1941 року, очолив відновлену УНРаду, покладаючи сподівання на німців, і навіть написав вітального листа Гітлеру. Але дуже скоро, побачивши справжню суть нацистської політики, Шептицький активно виступив проти терору німецької окупаційної влади, у грудні 1941 та лютому 1942 року написа листи до райсхфюрера СС Генріха Гімлера, в яких висловив протест проти знищення євреїв, а в серпні 1942 року лист із засудженням німецької політики «остаточного вирішення» єврейського питання він написав до Пія ХІІ.

У листопаді 1942 року у «Львівських архієпархіальних відомостях» вийшло знамените послання Шептицького «Не убий», в якому він розповідає про гріховність народу, що звикає до вбивства і закликає до духовної роботи та каяття. Слова митрополита не розходилися з ділом і він сам врятував понад 150 євреїв, серед яких був і рабин Львова Давид Кахане з дружиною і дочкою.

Помер Андрей Шептицький 1 листопада 1944 року у віці 79 років у зайнятому Червоною Армією Львові і був похований у крипті собору Святого Юра.

5 грудня 1958 року папа Іоанн ХХІІІ розпочав процес беатифікації Андрея Шептицького.